영화 《저스트 라이크 헤븐》 촬영 전부터 2004년에 그녀는 영화 《앙코르》에서 준 카터 캐시 역할을 연기하게 되었다.
2001년 영화 《금발이 너무해》에 출연하면서 그녀는 배우로서 전환점을 맞게 된다.
위더스푼은 이 작품을 촬영하면서 연기에 대해 많은 바를 깨달았다고 밝혔다.
2005년 12월 그녀는 오프라 윈프리쇼에 출연한 자리에서 어떤 부분에서 결혼 생활과 일을 병행하는 게 어렵다고 느끼는가에 대해 질문 받았다.
2005년 언론에서 두 사람이 결혼 생활 문제로 상담을 받았다는 사실이 보도되자 그녀는 사람들이 말하는 것들이 나를 얽매이게 하고 너무나도 부정적이게 하고 있다고 말했다.
이에 대해 전 남편인 필리피는 여러 인터뷰에서 두 사람에 대해 그런 사이인것 같다고 밝혔으며, 이에 대해서는 여러 이야기가 나돌았다.
그녀는 남편을 위해 부양할 필요에 대해서는 법원의 거부권 행사를 요구했다.
그녀의 첫 영화 연기는 《버라이어티 지》에서 “인상적인 감동”이라는 평을 받았다.
그녀는 영화에 참여하면서 죽음의 고비를 넘길 만큼 너무도 큰 장애물 하나를 넘게 됐고 이제는 모든 연기에 도전할 수 있을 것 같다고 말했다.
하지만 컨트리 음악의 중심지였던 내슈빌에서 자란 위더스푼은 준 카터 캐시에 대해 상당히 많이 들어본 적이 있어 유년 시절의 경험이 많은 도움이 됐다.
이후 그녀는 현대적으로 우화를 각색한 영화 《페넬로피》에 주인공인 페넬로피의 절친한 친구로 출연했다.
2007년 영화 당 1,500만 달러에서 2,000만 달러(150억~200억 원)의 출연료를 받게 되면서 미국 영화 배우 중에서도 가장 높은 출연료를 받는 배우로 등극하게 됐다.
사실 귀엽고 톡톡 튀는 역할을 2001년 영화 《금발이 너무해》에서 선보였던 위더스푼의 입장에서는 야망을 위해 연인을 배신하고 다시 사랑을 쟁취하는 악역을 맡기에는 부담이 컸다.
2011년 MTV 뮤직어워드에서 "MTV 제너레이션상" 수상소감으로 그녀는 섹스 비디오를 촬영하고 선정적인 사진을 홍보하는 스타들에 대해 비판했다.
하지만 두드러진 성공에도 불구하고 그녀는 계속 똑같은 성격의 역할을 맡게 되어 여러모로 고생을 했다고 한다.
이 역할을 맡음으로서 그녀는 젊은 예술가상 최고 아역상을 수상했으며 그해 말 다이애나 키아튼 감독의 케이블 텔레비전 영화 《와일드 플라워》에 출연해 패트리샤 아케트 역할을 연기했다.
