בשנת 1833, עוד לפני שהושלמה מנהרת התמזה, ברונל מונה למהנדס הראשי של מסילת הרכבת "גרייט וסטרן", מסילה שהייתה אחת מפלאיה של בריטניה הוויקטוריאנית, ונסללה בין לונדון לבריסטול.
הוא השתמש ביוקרה לה זכה במימוש הפרויקטים הקודמים שלו כדי לשכנע את הנהלת מסילת הרכבת "גרייט וסטרן" להשקיע ולבנות את אוניית הקיטור "גרייט וסטרן" (SS Great Western), שבזמנה הייתה אוניית הקיטור הגדולה ביותר בעולם.
ברונל קבע שהרוחב הסטנדרטי הוא לא יותר מאשר העברה של רוחב שהיה בשימוש במסילות ברזל שנמצאו במכרות, ושעליהן עבד ג'ורג' סטיבנסון לפני שבנה את מסילת הרכבת הציבורית הראשונה.
מסילת הרכבת "גרייט וסטרן" כללה שורה של הישגים מרשימים: גשרי-דרכים רמים, תחנות רכבת מעוצבות וכן מנהרות רבות שביניהן ניתן למנות את "מנהרת הקופסה" (Box Tunnel), שבאותו הזמן הייתה מנהרת הרכבת הארוכה ביותר בעולם.
