Κατά τη διάρκεια της ζωής του, το έργο του εκτιμήθηκε και προωθήθηκε περισσότερο από τους λόγιους, ουμανιστές και διανοούμενους και λιγότερο από το καλλιτεχνικό κατεστημένο.
To 1586, ο ιερέας της ενορίας του Αγίου Θωμά, τού ανέθεσε την παραγγελία για τον πίνακα Η Ταφή του Κόμη Οργκάθ, που συνιστά μέχρι σήμερα ένα από τα δημοφιλέστερα έργα του.
Το εργαστήριο του γνώρισε μέγιστη ακμή κατά την περίοδο 1600-1607, ενώ συνεργάτης του υπήρξε από το 1597 και ο γιος του, το όνομα του οποίου αναφέρεται σε αρκετά έγγραφα της εποχής.
Ο Φρανθίσκο Πατσέκο επίσης αναφέρει δυσμενή σχόλια του Γκρέκο, για τον Μιχαήλ Άγγελο, κατά τη διάρκεια συνάντησής τους στο Τολέδο, λίγο πριν το θάνατο του.
Ο Φίλιππος Β' της Ισπανίας επέλεξε αρχικά το ζωγράφο Χουάν Φερνάντες δε Ναβαρέτε να διακοσμήσει την εκκλησία του Αγίου Λαυρεντίου, ωστόσο μετά το θάνατό του, ανέθεσε το έργο στον Θεοτοκόπουλο.
Σύμφωνα με μία επιγραφή που χάραξε ο ίδιος στον πίνακα, ζωγράφισε το νοσοκομείο του Αγίου Ιωάννη του Βαπτιστή πάνω σε ένα σύννεφο, σε πρώτο πλάνο, προκειμένου να φαίνεται καλύτερα.
Για τον Γάλλο ποιητή Θεόφιλο Γκωτιέ – έναν από τους πρώτους που εξέφρασαν θαυμασμό για το ύστερο έργο του Γκρέκο – θεωρήθηκε πρόγονος του ρομαντικού κινήματος στην αναζήτηση του παράδοξου ή του ακραίου.
Συμμετείχε επίσης στο εικονογραφικό πρόγραμμα για το Ανάκτορο του Εσκοριάλ, το οποίο υπήρξε ενδεχομένως και ο κύριος λόγος για τον οποίο εγκαταστάθηκε στην Ισπανία, επιδιώκοντας να κερδίσει την εύνοια του βασιλιά.
