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# 丙型病毒性肝炎

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王笑梅（主任医师） 北京地坛医院肝病科
程丹颖（主治医师） 北京地坛医院肝病科
邢卉春（主任医师） 北京地坛医院肝病科
丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血，针刺，吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。一些数据显示，未来20年内与HCV感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

## 目 录

  1 疾病介绍

  2 传播途径

  3 疾病病理

  4 发病机制

  5 发病病因

  6 疾病分类

  7 临床表现

  8 并发症

  9 诊断鉴别

  1. 9.1 辅助检查
  2. 9.2 鉴别诊断

  10 疾病治疗

  1. 10.1 抗病毒治疗的适应证
  2. 10.2 抗病毒治疗的禁忌症

  11 疾病预后

  12 饮食注意

  13 疾病预防

  14 专家观点

## 1 疾病介绍

丙型肝炎病毒是一种RNA病毒（HCVRNA），目前可分为6个不同的基因型及亚型，如1a、2b、3c等。基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70%以上。丙型肝炎病毒对一般化学消毒剂敏感，高温加热和甲醛熏蒸等均可灭活病毒。

## 2 传播途径

丙型肝炎主要有以下几个传播途径：
1，血液传播
⑴ 经输血和血制品传播。由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV检测试剂的质量不稳定及少数感染者不产生抗-HCV，因此，无法完全筛出HCV阳性者，大量输血和血液透析仍有可能感染HCV。
⑵ 经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式，在某些地区，因静脉注射毒品导致HCV传播占60%～90%。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关；共用剃须刀、牙刷、纹身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。
2．性传播：
3．母婴传播：抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%，若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危险性可高达4%～7%；合并HIV感染时，传播的危险性增至20%。HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。
4．其他途径：15%~30%的散发性丙型肝炎，其传播途径不明。
接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。
急性感染丙型肝炎病毒后1～3周，在外周血可检测到HCV RNA。通常潜伏期2-26周，平均50天；输血感染者潜伏期较短为7~33天，平均19天。出现临床症状时，仅50%～70%患者抗-HCV阳性，3个月后约90%患者抗-HCV阳转。

## 3 疾病病理

丙肝的病理改变与乙肝极为相似，以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。慢性肝炎可出现汇管区纤维组织增生，严重者可以形成假小叶即成为肝硬化。

## 4 发病机制

HCV感染的发病机制主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种，病毒因素包括病毒的基因型、复制能力、病毒多肽的免疫原性等；宿主因素包括人体的先天性免疫反应、体液免疫和细胞免疫反应等。饮酒、免疫抑制剂的使用等因素对HCV的感染病程也有影响。

## 5 发病病因

丙型肝炎病毒感染是致病根本原因，在外界因素的影响下，如饮酒，劳累，长期服用有肝毒性的药物等，可促进病情的发展。

## 6 疾病分类

丙型肝炎在临床上可分为不同类型：
1，急性丙型肝炎
2，慢性丙型肝炎
3，丙肝肝硬化

## 7 临床表现

1，急性丙型肝炎：成人急性丙型肝炎病情相对较轻，多数为急性无黄疸型肝炎，ALT 升高为主，少数为急性黄疸型肝炎，黄疸为轻度或中度升高。可出现恶心，食欲下降，全身无力，尿黄眼黄等表现。单纯丙肝病毒感染极少引起肝功能衰竭。在自然状态下，其中仅有15%的患者能够自发清除HCV达到痊愈，在不进行抗病毒治疗干预的情况下，85%的患者则发展为慢性丙型肝炎；儿童急性感染丙型肝炎病毒后，50%可自发性清除HCV。
2，慢性丙型肝炎：症状较轻，表现为肝炎常见症状，如容易疲劳，食欲欠佳，腹胀等。也可以无任何自觉症状。化验ALT反复波动，HCVRNA 持续阳性。有1/3的慢性HCV感染者肝功能一直正常，抗HCV和HCVRNA持续阳性，肝活检可见慢性肝炎表现，甚至可发现肝硬化。
3，丙肝肝硬化：感染HCV 20-30年有10%~20%患者可发展为肝硬化，1%~5% 患者会发生肝细胞癌(HCC)导致死亡。肝硬化一旦出现失代偿情况，如出现黄疸，腹水，静脉曲张破裂出血，肝性脑病等，其生存率则急剧下降。

## 8 并发症

慢性丙型肝炎可以并发某些肝外表现：包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等，可能是机体异常免疫反应所致。而丙肝肝硬化失代偿期时，可以出现各种并发症：腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝衰竭等表现。

## 9 诊断鉴别

### 辅助检查

诊断丙型肝炎需要酌情做如下检查：
⑴肝功能：包括血清ALT,AST, 总胆红素，直接胆红素，间接胆红素，白蛋白，球蛋白，胆碱酯酶，碱性磷酸酶，转肽酶等。
⑵ 丙肝病毒抗体：抗HCV。⑶丙肝病毒定量：血清HCVRNA，了解丙肝病毒复制的活跃程度。
⑷ 影像学：包括腹部肝胆脾彩超，了解肝脏有无慢性损伤.必要时行腹部增强CT或核磁,以了解病情损伤程度。⑸肝脏瞬时弹性波扫描（Fibroscan）：是一种无创检查可用于慢性丙型肝炎患者肝脏纤维化程度评估。丙型肝炎患者评估肝脏纤维化程度对于确定治疗方案非常重要. ⑹肝组织活检：仍然是评估患者肝脏炎症分级与纤维化分期的金标准。

### 鉴别诊断

依靠HCV病毒学检查可以鉴别。[1-2]

## 10 疾病治疗

在治疗前应明确患者的肝脏疾病是否由HCV感染引起，只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。抗病毒治疗目前得到公认的最有效的方案是：长效干扰素PEG-IFNα联合应用利巴韦林，也是现在EASL已批准的慢性丙型肝炎治疗的标准方案（standard of care，SOC），其次是普通IFNα或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFNα。聚乙二醇(PEG)干扰素α(PEG-IFNα)是在IFNα分子上交联无活性、无毒性的PEG分子，延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程，其半衰期较长，每周1次给药即可维持有效血药浓度。
直接作用抗病毒药物（Direct-acting Antiviral Agents, DAA）蛋白酶抑制剂博赛匹韦Boceprevir(BOC)或特拉匹韦Telaprevir（TVR），与干扰素联合利巴韦林的三联治疗，2011年5月在美国开始批准用于临床，推荐用于基因型为1型的HCV感染者，可提高治愈率。博赛匹韦Boceprevir(BOC) 800mg 饭后，每天三次（每7-9小时），或特拉匹韦Telaprevir（TVR）750mg饭后（非低脂饮食），每日三次（每7-9小时）。期间应密切监测HCV RNA，若发生病毒学突破（血清HCV RNA 在最低值后上升>1 log），应停用蛋白酶抑制剂。

### 抗病毒治疗的适应证

(一)一般丙型肝炎患者的治疗
1．急性丙型肝炎：有确切证据提示干扰素治疗能够降低急性丙型肝炎的慢性化比率，可在HCV感染急性肝炎发作后8-12周进行，疗程为12-24周。最佳治疗方案尚未最终确定，但早期治疗对于基因1型高病毒载量（>800000log IU/ml）的患者更为有效。
2．慢性丙型肝炎：应在治疗前评估患者肝脏疾病的严重程度，肝功能反复异常者或肝穿组织学有明显炎症坏死(G≥2)或中度以上纤维化(S≥2)者，易进展为肝硬化，应给予抗病毒治疗。
3．丙型肝炎肝硬化：⑴ 代偿期肝硬化(Child-Pugh A级)患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生，建议在严密观察下给予抗病毒治疗。⑵ 失代偿期肝硬化患者：多难以耐受IFNα治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。
(二)特殊丙型肝炎患者的治疗
1．儿童和老年人：有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示，IFNα单一治疗的SVR率似高于成人，对药物的耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗，但一般对治疗的耐受性较差。因此，应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症(如高血压、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量，以决定是否给予抗病毒治疗。
2．酗酒及吸毒者：慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制，加剧肝损害，从而加速发展为肝硬化甚至HCC,的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和SVR率均较低，因此，治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。
3．合并HBV或HIV感染者：合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者，先给予抗HCV治疗；对于两种病毒均呈活动性复制者，建议首先以IFNα加利巴韦林清除HCV，对于治疗后HBV DNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究，以确定最佳治疗方案。
合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展，抗HCV治疗主要取决于患者的CD4+细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)指征者，应首先治疗HCV感染；正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2或S3的患者，须同时给予抗HCV治疗；但要特别注意观察利巴韦林与抗HIV核苷类似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者(CD4+阳性淋巴细胞<2×108/L)，应首先给抗HIV治疗，待免疫功能重建后，再考虑抗HCV治疗。
4．慢性肾功能衰竭：对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者，不应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者(特别是准备行肾移植的患者)，可单用IFNα治疗(应注意在透析后给药)。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血，因此，一般不应用利巴韦林联合治疗。
5．肝移植后丙型肝炎复发：HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后，HCV感染复发率很高。IFNα治疗对此类患者有效果，但有促进对移植肝排斥反应的可能，可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。

### 抗病毒治疗的禁忌症

干扰素绝对禁忌症有10个：
1.妊娠
2 精神病史如严重抑郁症
3. 未能控制的癫痫，
4.未戒断的酗酒或吸毒者。
5.未经控制的自身免疫性疾病。
6.失代偿期肝硬化
7. 有症状的心脏病。
8. 治疗前粒细胞<1.0*109/L.
9治疗前血小板<50**109/L.
10.器官移植者急性期（肝移植除外）
干扰素相对禁忌症有6个： 甲状腺疾病，视网膜病，银屑病，既往抑郁病史，未控制的糖尿病，未控制的高血压。
利巴韦林的绝对禁忌症有5个：妊娠，严重心脏病，肾功能不全，血红蛋白病，HB<80 g/L. 利巴韦林的相对禁忌症有3个：未控制的高血压，未控制的冠心病，HB< 100 g/L。
抗病毒治疗期间的药物不良反应较多，需密切观察及时处理
（一)IFNα的主要不良反应
为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。
1．流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射IFNα同时服用非甾体类消炎镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展，此类症状逐渐减轻或消失。
2．骨髓抑制：一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数≤0.75×109/L，血小板<50×109/L，应降低IFNα剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如粒细胞绝对数≤0.50×109/L，血小板<30×109/L，则应停药。对于中性粒细胞明显降低者，可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。
3．IFNα可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。
4．精神系统表现：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是IFNα治疗过程中常见的不良反应，症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此，使用IFNα前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者，应及时停用IFNα。
5．其他少见的不良反应：包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止治疗。
(二)利巴韦林的主要不良反应
利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。
1．及时发现溶血性贫血：须定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林。当Hb降至≤100g/L时应减量；Hb≤80g/L时应停药。
2．致畸性：男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。
3．其他不良反应：利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。
(三) 博赛匹韦Boceprevir(BOC)的突出不良反应是贫血和味觉障碍
(四) 特拉匹韦Telaprevir（TVR）的突出不良反应包括皮疹、瘙痒、贫血以及肛门直肠反应。[3-4]

## 11 疾病预后

急性丙型肝炎干扰素抗病毒效果好，90%患者可获得完全应答而彻底痊愈；慢性丙型肝炎病情相对较乙型肝炎为轻，经标准抗病毒方案治疗，有机会清除病毒获得痊愈。 部分患者感染20-30年后可出现肝硬化或肝癌。

## 12 饮食注意

丙型肝炎的饮食无特殊要求，急性期清谈饮食，慢性肝炎饮食营养均衡即可。注意避免大量服用滋补类食物如甲鱼汤，人参类补品。

## 13 疾病预防

(一)丙型肝炎疫苗预防
目前尚无有效疫苗预防丙型肝炎。
(二)严格筛选献血员
严格执行《中华人民共和国献血法》，推行无偿献血。通过检测血清抗HCV、丙氨酸氨基转移酶(ALT)，严格筛选献血员。应发展HCV抗原的检测方法，提高对窗口期感染者的检出率。
(三)经皮和黏膜途径传播的预防
推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。对静脉吸毒者进行心理咨询和安全教育，劝其戒毒。不共用剃须刀及牙具等，理发用具、穿刺和纹身等用具应严格消毒。
(四)性传播的预防
对有性乱史者应定期检查，加强管理。建议HCV感染者在性交时使用安全套。对青少年应进行正确的性教育。
(五)母婴传播的预防
对HCV RNA阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，尽量缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，减少新生儿暴露于母血的机会。

## 14 专家观点

丙型肝炎抗病毒治疗疗程长，副作用较大，需要在有经验的专家评估指导下安全用药；在治疗期间需及时评估疗效，根据应答指导治疗，并同时密切监控药物的不良反应，尽量避免严重不良反应的发生。

参考资料

  - 1． 游宏声，金生 . 2011 年欧洲肝病研究学会丙型肝炎防治指南推荐意见介绍 . 《实用肝脏病杂志》20 11 年 8 月第 14 卷第 4 期， 307-308 ，320

  - 2． 丙型肝炎防治指南 . 中华医学会肝病学会 中华医学会感染病学会 《 中华肝脏病杂志 》 > 2004 年 第 12 卷 4 期 ， 194-198

  - 3． 陈灏珠 . 实用内科学第 12 版，人民卫生出版社 . 334-339

  - 4． 杨少宾摘译，李建生审校 . AASLD 丙型肝炎临床指南 (2009) 《胃肠病学和肝病学杂志》 > 2009 年第 18 卷第 5 期， 463-465

相关文献
  - 肝移植术后丙型病毒性肝炎复发的影响因素、监测与治疗-器官移植-2011年 第1期 (2)
  - 147例丙型病毒性肝炎临床治疗回顾性分析-中国医药导报-2011年 第23期 (8)
  - 上海市浦东新区2005—2009年急性丙型病毒性肝炎疫情分析-上海预防医学-2011年 第9期 (23)

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  病毒传染病内科疾病健康科学内科学医学消化内科疾病疾病医学术语 肝炎 ， 肝炎病毒

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