Bagian tengahnya memiliki dua rangkaian lukisan yang saling mendukung satu dengan lainnya, yakni lukisan-lukisan tentang Kehidupan Nabi Musa dan Kehidupan Yesus Kristus.
Di antara lukisan-lukisan dinding Perugino di dalam Kapel Sistina, lukisan "Kristus Memberikan Kunci kepada Santo Petrus" adalah lukisan yang paling jelas maknanya.
Lukisan dinding ini yang dimulai oleh Botticelli pada bulan Juli 1481 adalah lukisan ketiga dalam rangkaian lukisan Kristus dan menggambarkan percobaan terhadap Kristus.
Lukisan-lukisan ini ditugaskan pada tahun 1480 oleh Paus Siktus IV kepada Ghirlandaio, Botticelli, Perugino dan Cosimo Roselli beserta semua fasilitas kerja mereka.
Michelangelo ditugaskan oleh Paus Julius II pada tahun 1508 untuk melukis kembali langit-langit kapel yang sebelumnya berhiaskan lukisan bintang-bintang emas di langit biru.
Ia bertanya pada Bramante apa yang akan terjadi ketika seorang pelukis mencapai lubang-lubang tersebut untuk melukis, tapi sang arsitek tidak memiliki jawaban.
Setelah selesai dibangun, kapel yang baru didekorasi dengan lukisan-lukisan karya seniman-seniman ternama akhir abad ke-15, termasuk Botticelli, Ghirlandaio dan Perugino.
